СИНТЕЗ НОВЫХ АНАЛОГОВ КАПАХА

Ushbu tadqiqotning obyektlari fosforlangan chumoli kislotalari gidrazidlari va ularning prekursorlaridir. «P(III) xlorid + aproton dexloroalkoksillovchi agent» ikki komponentli tizimga elektrofil xarakterdagi uchinchi reagent – alkilxlorchumoli efirini kiritish orqali fosforlangan chumoli kislotalari efirlarini – Kapaxning yangi analoglari prekursorlarini olishning yangi usuli ishlab chiqilgan; «Kapax»ning yangi analogi – fosforlangan chumoli kislotasi gidrazidi sintezi amalga oshirilgan.

СИНТЕЗ НОВЫХ АНАЛОГОВ КАПАХА Иззатуллаев Сарвар Абдуманнонович СамМУ Фармация факультет ассисент Эшмаматова Захро Гайратовна СамМУ факультет Фармация студентка 3-курс Эшкобилова Мавжуда Эргашбоевна СамМУ факультет Фармация доцент https://doi.org/10.5281/zenodo.10714471 Аннотоция: Объектами данного исследования являются гидразиды фосфорилированных муравьиных кислот и их прекурсоры. Разработан новый метод получения эфиров фосфорилированных муравьиных кислот – прекурсоров новых аналогов Капаха введением в двухкомпонентную систему «хлорид P(III) + апротонный дехлороалкоксилирующий агент» третьего реагента электрофильного характера – алкилхлормуравьного эфира; Осуществлен синтез нового аналога «Капаха» – гидразида фосфорилированной муравьиной кислоты; Ключевые слова: фосфорилированных, муравьиных кислот, эфир, нейротропной, бактерицидной активностью, аммиака, сложные эфиры.

SYNTHESIS OF NEW ANALOGUES OF KAPAHA Abstract: The objects of this study are hydrazides of phosphorylated formic acids and their precursors. A new method has been developed for the preparation of esters of phosphorylated formic acids - precursors of new Capach analogs by introducing into the two-component system "P(III) chloride + aprotic dechloroalkoxylating agent" a third electrophilic reagent - an alkyl chloroformic ether; The synthesis of a new analogue of “Kapakh” - phosphorylated formic acid hydrazide - has been carried out; Keywords: phosphorylated, formic acids, ester, neurotropic, bactericidal activity, ammonia, esters.

ЦЕЛЬЮ ДАННОЙ РАБОТЫ Является синтез и разработка методов получения гидразидов фосфорилированных муравьиных кислот, обладающих потенциальной психотропной и биологической активностью. В данном разделе рассматриваются методы синтеза амидов, гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот и некоторые их свойства. Амиды фосфонкарбоновых кислот впервые были синтезированы П. Ниленом [1, 12] длительным воздействием спиртовым раствором аммиака на сложные эфиры фосфорилированных карбоновых кислот.

Г.Х. Камай и Е.И. Шугурова [13,14] получили незамещенные, замещенные амиды фосфонкарбоновых кислот с различными алкоксильными группами у фосфора.

Т. Ретц с сотрудниками [15] проводили реакцию прямого aмидирования эфиров фосфонмуравьиных кислот действием аммиака и некоторых алифатических и циклических аминов. Наилучшим условием проведения данной реакции является выдерживание смеси сложного эфира и амина при температуре 40-50°С. Высокая температура и избыток амина снижают выход амидов соответствующих кислот. Мeтод прямого амидирования используется обычно для получения незамещеных или арилзамещенных амидов фосфорилированных кислот. Например, аминолиз различных α-замещенных фосфонуксусных эфиров осуществлен Н.Д. Бондарчуком с сотрудниками |16]. Ими же из этилового эфира дифенилфосфинилмуравьиной кислоты соответствующий амид был получен с хорошим выходом. Подробное изучение действия избытка первичного ароматического амина на этиловый эфир диэтилфосфонуксусной кислоты при высокой температуре провели К. Циелоф, Х. Пауль и Е. Хельгентаг [18]. Ими было показано, что с тремя молями амина реакция протекает с образованием ариламмонийной соли фосфоновой кислоты по следующей схеме:

С одним молем амина процесс завершается на стадии образования ариламида диэтилфосфорилуксусной кислоты. Прямой аминолиз проводился для эфиров диалкил- и дифенил)фосфинилкарбоновых кислот с целью поиска биологически активных веществ в ряду фосф инилированных амидов [19].

Первые попытки получения гидразида диэтилфосфорилуксусной кислоты были сделаны еще в 1924 году П. Ниленом [1]. В результате проведения реакции этилового эфира диэтилфосфорилуксусной кислоты с гидразин-гидратом он получил сложную смесь, разделить которую ему не удалось. На этом основании П. Нилен сделал предположение о возможности омыления сложноэфирных групп у фосфора. Ими же найдено, что эфиры фосфорилированных карбоновых кислот реагируют также с различными монозамещенными гидразина: Использование большого избытка гидразин-гидрата в этой реакции приводит к образованию только омыленного продукта. Важными представителями гидразидов являются гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты («фосеназид») (1), разрешенный для клинического применения в качестве транквилизатора и антиалкогольного средства [15, 16], и гидразид 4-[(диметиламино)фенил]-2-(хлорэтокси)фосфонилуксусной кислоты («КАПАХ») (2) – препарат, обладающий ноотропным, антидепрессивным и транквилизирующим действием [9, 14, 17, 18, ].

Биологическая активность фосеназида и КАПАХ-а способствовала разработке оптимальных методов их получения. Разработанный метод синтеза фосеназида (1) включает три стадии превращений исходного дифенилхлорфосфина (3). Наличие заместителей у атома углерода, непосредственно связанного с фосфорильной и карбонильной группами, затрудняет процесс гидразинолиза, а проведение реакции в жестких условиях способствует разрыву связи фосфор-углерод. Так, взаимодействие эфира (25) протекает с образованием гидразида дифенилфосфиновой кислоты (26) и N,N`-ди(фенацетил)гидразина (27) [58]. Процесс гидразинолиза фосфорилированного эфира (28) происходит под действием избытка безводного гидразина при повышенной температуре и не протекает под действием гидразин-гидрата при кипячении спиртовых растворов [59]. На строение продуктов оказывает влияние и природа заместителей у фосфорильного фрагмента. Соединения с алкоксильными заместителями при атоме фосфора (34) в условиях повышенной температуры (120-130°С) и избытка гидразин-гидрата могут взаимодействовать по двум реакционным центрам с образованием высокоплавких внутренних солей (35) [8,60,61]. Полученные гидразиниевые соли (35) трансформированы в гидразиды арилгидроксифосфонилуксусных кислот (36) действием хлороводорода или ацетона [61]. Проведены исследования химических свойств синтезированных гидразидов (36) на примере реакций с этилатом натрия, 1-фенилэтиламином, 3-морфолинопропиламином-1, 2- амино-1-фенил-2-пропанолом и аммиаком и получены соответствующие соли (37-39) [61]. На примере гидразида фенилгидроксифосфорилуксусной кислоты (40) и ангидрида трифторуксусной кислоты показано, что реакция ацилирования в условиях нагревания до 50 °С и соотношении исходной смеси (1:2 или 1:3) одновременно протекает по двум реакционным центрам [61]. В работах [5,6] представлен синтез гидразидов фосфорилированных муравьиных кислот реакцией исходных эфиров (43) с гидразин-гидратом в абсолютированном спирте или изопропиловом спирте по следующей схеме: Полученные гидразиды (44) являются неустойчивыми в результате межмолекулярного и внутримолекулярного алкилирования концевой нуклеофильной аминогруппы в гидразидном фрагменте эфирными группами у атома фосфора. Вследствие чего они без предварительной очистки были превращены в новые биологически активные производные – гидразоны (45), семи- и тиосемикарбазиды (46) и их соли (47) [5,6]. В работе [62] показано, что условия синтеза гидразидов фосфорилированных фенилуксусных кислот (48) зависят от размера заместителя у фосфорильного фрагмента. Гидразид диэтилфосфинилуксусной кислоты (48а) получали взаимодействием исходного эфира (49) с избытком гидразин-гидрата в среде этилового спирта при кипячении в течение трех часов с выходом 67%, а гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты (48б) – кипячением в течение пяти часов в среде н-амилового спирта с выходом 71%. Для подтверждения их строения они вводились в реакцию с метанитробензальдегидом. Гидразоны получали кипячением спиртовых растворов в присутствии каталитических количеств соляной кислоты[30]. С целью синтеза дигидразидов (50) эфиры фосфорилированных дикарбоновых кислот (51) вводились в реакции с избытком гидразин-гидрата в мягких условиях [56,63,64] для предотвращения побочных процессов циклизации и поликонденсации.

Замещенные гидразины тяжело вступают в реакции с эфирами фосфорилированных карбоновых кислот в отличие от незамещенных. Разработан способ получения N-замещенных гидразидов (52) восстановлением гидразонов (53) боргидридом натрия в среде метанола [65]. Дизамещенные гидразиды (56) синтезированы взаимодействием эфиров фосфорилированных кислот (57) с ацилгидразинами при 130-180 °С[54]. Cимметричные фосфорилированные диацилгидразины [R"=CH2P(O)R2] образуются при взаимодействии эфиров фосфорилированных кислот с гидразин-гидратом при мольном соотношении 2:1 [54]. Химические свойства гидразидов (56) рассмотрены в реакциях с алифатическими и ароматическими альдегидами [54,65-68], кетонами [54, 56,65-68], хлоралем и фосфорилированными аналогами [69]. Впервые показана возможность образования гидразидов фосфорилуксусных кислот с галогенметилциклопропаном (66) [39]. Взаимодействием этилового эфира 3-(1-метил-2,2- дихлорциклопропил)-2-дифенилфосфинилпропановой кислоты (67) с гидразин-гидратом в изопропиловом спирте при 75-80 °С был синтезирован гидразид (68) с выходом 37%. 2-Карбазоил-3-изопропил-2-оксо-1,3,2-оксазапергидрофосфоринан (69) получен взаимодействием соответствующего эфира (70) с гидразин-гидратом при комнатной температуре в течение 18 часов [70]. В работе [41] осуществили синтез гидразида (71) обработкой исходной карбоновой кислоты (72) гидразином с последующим гидрогенолизом в присутствии палладия над активированным углем при комнатной температуре. Для получения вещества с ярко-выраженными антиоксидантными свойствами осуществлен синтез гидразида с фенольным заместителем в метиленовом фрагменте с выходом 80% при 125-130°С в течение 3-х часов [71]. В продолжение синтеза биологически активных соединений C- и N – бензилированием производных фосфорилуксусных кислот с 3,5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензилацетатом получены полифункциональные ингибиторы радикально-цепных окислительных процессов [71]: В работе [43] проведен синтез ингибиторов триоза-фосфат изомеразы: Имеется патент [73], в котором представлено описание получения гидразида диэтоксифосфорилмуравьиной кислоты как промежуточного продукта для синтеза натриевых солей гидразидов фосфорилмуравьиных кислот. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 8 часов с выходом сырого продукта (84) 99%. Другим направлением синтеза азот- и азотсеросодержащих производных кислот фосфора является использование гидразидов фосфорилированных уксусных кислот в реакции Хорнера-Эммонса. В конечной стадии этого процесса замещенный гидразид подвергается циклизации с образованием гетероциклов. Так, взаимодействием гидразида диэтоксифосфорилуксусной кислоты (86) с альдегидами и алкоксииминами были синтезированы 1,2,4 – триазолы [74]. На ход реакции оказывает влияние порядок прибавления реагентов. Если на первой стадии реакции фосфорилированный гидразид (86) смешать с альдегидом (89), то реакция сводится только к образованию гидразона [74].

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Спектры ЯМР 1Н и 13С снимали на приборах «TeslaBS – 567A» (рабочая частота 100 МГц) и «Bruker AVANCE 400WB» (рабочая частота 400.13 и 100.61 МГц). Химические сдвиги указаны относительно ТМС, используя сигналы остаточных протонов и ядра углерода дейтерированного растворителя. Спектры ЯМР 31P регистрировали на приборе Bruker MSL-400 с рабочей частотой 162 МГц, внешний стандарт – 85%-ная H3PO4. Использовались коммерческие и фенилдихлор- и дифенилхлорфосфины, метил- и этилхлорформиаты, триметил- и триэтилортоформиаты, гидразин-гидрат, гидроксид калия, бензол, диэтиловый эфир, ацетон, четыреххлористый углерод, гексан, этанол, диоксан, изооктан, толуол, CDCl3, DMSO-d6. Все используемые растворители очищались и абсолютировались по стандартным методикам [82]. Реакции проводились в токе инертного газа