НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ГИДРАЗИДОВ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ МУРАВЬИНЫХ КИСЛОТ ТРЕТИЧНОГО ФОСФИНОКСИДНОГО СТРОЕНИЯ

Ushbu ishning maqsadi uchlamchi fosfinoksid tuzilishiga ega fosforillangan chumoli kislotalari gidrazidlarini sintez qilishning yangi usullarini ishlab chiqishdan iborat.

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА ГИДРАЗИДОВ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ МУРАВЬИНЫХ КИСЛОТ ТРЕТИЧНОГО ФОСФИНОКСИДНОГО СТРОЕНИЯ Изатуллаев Сарвар Абдумоннонович СамМУ Фармация факультет ассистент Ёрбекова Севинч Ёкубджан кизи СамМУ Фармация факультет студентка 3- курс https://doi.org/10.5281/zenodo.10807365 Аннотация: Целью настоящей работы является разработка новых методов синтеза гидразидов фосфорилированных муравьиных кислот третичного фосфиноксидного строения. Ключевые слова: химии, фосфор, синтез, Фосеназид, Капах

NEW METHODS FOR THE SYNTHESIS OF PHOSPHORYLATED FORMIC ACID HYDRAZIDES OF TERTIARY PHOSPHINE OXIDE STRUCTURE Abstract: The purpose of this work is to develop new methods for the synthesis of phosphorylated formic acid hydrazides of tertiary phosphine oxide structure. Keywords: chemistry, phosphorus, synthesis, Fosenazide, Capah

ВВЕДЕНИЕ Одним из значимых достижений в химии органических соединений фосфора является синтез и обнаружение психотропной активности гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: R1R2P(O)(CH2)nCONHNH2 При n=1 это гидразиды уксусной кислоты, они стали известны с 1965 года благодаря работам профессора Разумова А.И. и его учеников на кафедре ОХ КНИТУ[1]. Наиболее яркие представители: Ph2P(O)CH2CONHNH2 4-Me2NC6H4P(O)(OCH2CH2Cl)CH2NHNH2 Фосеназид Капах При n=0 это гидразиды фосфорилированных муравьиных кислот, которые стали известны значительно позже ‒ с 2013 года [2]. Они содержали одну или две алкоксильные группы у P(IV) и оказались мало устойчивыми, так как происходило алкилирование ими гидразидного N (III): R1(RO)P(O)CONHNH2 →R1(-O)P(O)CONHN+H3R Учитывая, что третичные фосфиноксиды являются значительно более устойчивыми по сравнению с эфирами кислот P(IV), на кафедре органической химии КНИТУ были синтезированы два гидразида фосфорилированной муравьиной кислоты третичного фосфиноксидного строения: Et2P(O)CONHNH2 Ph2P(O)CONHNH2 2a 2б ГЛАВНАЯ ЧАСТЬ Они были синтезированы по общему методу взаимодействием гидразина c эфирами фосфорилированных карбоновых кислот, в частности, муравьиных кислот 3. Последние называют ещё прекурсорами гидразидов 2.

1 +B эфир R2PCl + R2OH R12POR2 -B. HCl 4 5

1 1 R2POR2 + ClCOOR3 R2P(O)COOR3 + R2Cl 5 6 3 Учитывая проявление вторичнымихлорфосфинами 4 нуклеофильных свойств по отношению к органическим хлоридам, мы разработали совершенно новый метод получения прекурсора 3а, где исключается стадия синтеза фосфинита 5. Способ удалось реализовать лишь на примере диэтилхлорфосфина 4а:

Et2PCl + ClCOOR3 [Et2PCOOR3] CH(OMe)3, 8 4a 6 Cl 7

Et2P(O)COOR3 + HCOOMe + MeCl 3a Ph2PCl +ClCOOR - идет очень медленно и неоднозначно

Для синтеза 3б был использован другой подход. Мы предположили, что его удастся получить взаимодействиями в трехкомпонентной системе: хлорфосфин 4б + хлормуравьный эфир 6 + триметилортоформиат 8, где образование фосфинита 5б происходит in situ:

Ph2PCl + ClCOOR + CH(OMe)3 Ph2POMe + ClCOOR + ClCH(OMe)2 4б 6 8 5б 6 9 Ph2P(O)COOMe + Ph2P(O)CH(OMe)2 + HCOOMe + MeCl 3б 10

При соотношении исходных реагентов 4б:6:8 как 1:1:1 соотношение конкурирующих продуктов 3б и 10 составляет 1:4, то есть основным продуктом является формаль 10. Чтобы снизить его образование, очевидно, необходимо удалять из реакционной среды хлороформаль 9. Этого мы добились проведением этой многокомпонентной реакции в присутствии эфирата трехфтористого бора BF3∙Et2O 11, который способствует разложению хлороформаля: +BF3; Et2O ClCH(OMe)2 НCООМе + MeСl К смеси соединений 4б и 6 с двумя каплями BF3∙Et2O добавляли по каплям ортоэфир 8 с двумя каплями BF3∙Et2O. По данным спектрам ЯМР H и 31P соотношение продуктов 3б и 10 составил 3:1, т.е. основным продуктом реакции стал прекурсор. Когда к смеси соединений 4б и 6 добавляли по каплям ортоэфир с 5 каплями BF3∙Et2O в спектре ЯМР 1H реакционной смеси резонансные сигналы при 3.7 и 4.5м.д. не наблюдались, т.е конкурирующий продукт 10 не образовывался. Нами был разработан еще один подход к синтезу прекурсора 3: мы исходили из того, что дехлоралкоксилирующими реагентами по отношению к дифенилхлорфосфину, наряду с ортоформиатом 8, могут выступать и ацетали 12. Но образующийся при таком обмене αхлорэфир 13, в отличие от хлорацеталя 9, будет более слабымэлектрофилом, чем хлормуравьный эфир 6. Эксперимент полностью подтвердил такое предположение: при взаимодействии дифенилхлорфосфина с диметиловымацеталем изомасляного альдегида 12 в присутствии хлормуравьиного эфира 6 (1:1:1.5). По данным ЯМР 31P прекурсор 3 образовывался с выходом 99%, содержание конкурирующего продукта 14 составляет менее 1%:

Ph2PCl + i-PrCH(OMe)2 + ClCOOMe 1 : 1 : 1,5 Ph2POMe + i-PrCH(OMe)Cl + ClCOOMe Ph2(O)COOMe + Ph2(O)CH(OMe)Pr-i Положительный экспериментальный результат многокомпонентной реакции с применением ацеталя 12 привел нас к мысли о разработке метода синтеза нового аналога 15 Капаха и его прекурсора 16.

4-Me2NC6H4P(O)CH2CONHNH2 4-Me2NC6H4P(O)CONHNH2

OCH2CH2Cl OCH2CH2Cl Капах новый аналог Капаха 15

OCH2CH2Cl OCH 2CH2Cl прекурсор Капаха 16 прекурсор 17 аналога Капаха Кроме 4-диметиламинофенилдихлорфосфина 18, в синтезе соединения 16 в качестве источника 2-хлорэтоксильной группы используется оксид этилена 19 в газообразном [3] или в жидком виде [4] и электрофилы со сложноэфирной группой – алкилгалогенацетаты 20.

4-Me2NC6H4PCl2 + 2 4-Me 2NC6H4(OCH2CH2Cl)2 O 18 19 22

Учитывая вышеописанные взаимодействия в многокомпонентной системе Ph2PCl + ClCOOR + i-PrCH(OMe)2, мы предлагаем следующую схему синтеза прекурсора 17 аналога Капаха:

4-Me2NC6H4PCl2 + 2 MeCH(OEt)OCH2CH2Cl + ClCOOR 18 21 6 4-Me2NC6H4P(OCH2CH2Cl)2 + 2 MeCH(OEt)Cl + ClCOOR 4-Me2NС6H4P(O)COOR + 2 МеСН(ОЕt)Cl + ClCH2CH2Cl

Спектр ЯМР1Н (СDCl3,δ,м.д): 6.60-7.80 м (4Н, С6Н4), 3.1 с (6Н, Ме2N), 3.9 с (3 Н, СООМе), 4.2 к ( 2Н, РОСН2, 3JHH7 Гц, 3JPH 14 Гц), 3.79 т (2Н, СН2Сl, 3JHH 7 Гц); ЯМР 31Р (СDCl3, δ, м.д.): 13.9. ВЫВОДЫ 1. Найдена новая трехкомпонентная система «дифенилхлорфосфин + хлормуравьиный эфир +нуклеофил (ацеталь или триметилортоформиат)», взаимодействие в которой позволяет синтезировать прекурсор нового аналога «Фосеназида» (метилдифенилфосфинилметаноата Ph2P(O)COOMe) c выходом 99 %. 2. В случае использования этил(2-хлорэтил)овогоацеталя уксусного альдегида прекурсор нового аналога «Капаха» образуется с выходом 47%. 3. Новый подход позволяет исключить из общей схемы синтез промежуточного алкилдифенилфосфинита Ph2POR.